Actualit�s
Retrouvez dans cette rubrique les �v�nements qui font l'actualit� de l'ARSLA de m�me que les nouvelles scientifiques : annonces et retour sur les manifestations organis�s au profit de l'ARSLA en soutien aux personnes touch�es par la SLA, vie de l'Association (r�unions d'adh�rents, assembl�es g�n�rales �), congr�s et symposium scientifiques, Journ�es Nationales de coordination des Centres SLA...
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La recherche sur la SLA
Synth�se du compte-rendu du groupe bibliographique de la coordination des centres SLA" title="
La recherche sur la SLA
Synth�se du compte-rendu du groupe bibliographique de la coordination des centres SLA"/>
Dr Laurence CARLUER, Centre SLA de Caen (H�pital C�te de Nacre)
Groupe bibliographique :
Pierre-Fran�ois PRADAT (Groupe Hospitalier Piti�-Salp�tri�re, Centre SLA de Paris), Sharam ATTARIAN (H�pital de la Timone, Marseille), Jean-Philippe CAMDESSANCHE (H�pital Nord, Saint-Etienne), Pascal CINTAS (CHU de Rangueil, Toulouse), Philippe CORCIA (H�pital Bretonneau,Tours), Andoni ECHANIZ-LAGUNA (H�pital Civil, Strasbourg), Jesus GONZALEZ (Groupe Hospitalier Piti�-Salp�tri�re, Paris), Nathalie GUY (H�pital Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand), Guillaume NICOLAS (H�pital H�tel Dieu, Angers), Thierry PEREZ (H�pital Roger Salengro, Lille), Marie-H�l�ne SORIANI (H�pital L�Archet, Nice), Nadia VANDENBERGHE (H�pital Pierre Wertheimer, Lyon), Annie VERSCHUEREN (H�pital de la Timone, Marseille) au nom de la Coordination nationale des Centres de prise en charge des patients atteints de SLA.
1) Introduction et m�thodologie
La coordination nationale des centres de r�f�rence et de comp�tence pour la prise en charge des patients atteints de Scl�rose Lat�rale Amyotrophique (SLA) a mis en place un groupe bibliographique qui r�unit des experts, neurologues et pneumologues, provenant des diff�rents centres fran�ais. Sa mission est de diffuser aupr�s de la communaut� neurologique et scientifique un compte rendu des avanc�es dans le domaine de la recherche aussi bien fondamentale que clinique. Pour la pr�sente revue, la recherche documentaire a utilis� la base de donn�es bibliographique Medline sur internet.
Le texte ci-dessous est la synth�se r�sum�e du compte rendu fait par le groupe bibliographique, lequel est paru dans la Revue Neurologique.
2) G�n�tique
2-1) G�ne SOD1 : un mauvais mod�le animal de SLA sporadique?
Des mutations du g�ne codant pour l�enzyme de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) sont responsables dans l�esp�ce humaine de la forme familiale la plus fr�quente de SLA (environ 20% des cas familiaux). Ces mutations provoquent la formation d�agr�gats (accumulation de prot�ines) intracellulaires anormaux de prot�ine SOD1 et la mort progressive des motoneurones. Les souris transg�niques SOD1-SLA sont �tudi�es depuis plus de 15 ans, mais force est de constater que la plupart des traitements efficaces sur ces mod�les murins ne sont pas efficaces sur la SLA sporadique (non familiale) humaine qui repr�sente plus de 80% des cas. La question de savoir si ces souris SOD1-SLA sont un bon mod�le de SLA sporadique notamment pour tester des nouveaux m�dicaments est donc r�currente dans la litt�rature depuis de nombreuses ann�es. Dans ce contexte, une �quipe canadienne a recherch� des agr�gats anormaux de SOD1 dans la moelle �pini�re de patients ayant une SLA sporadique ainsi que de patients ayant une SOD1-SLA. Sans surprise, des agr�gats anormaux ont �t� d�tect�s chez les patients SOD1-SLA, mais pas chez les patients avec une SLA sporadique. Ce r�sultat sugg�re donc bien que la SLA SOD1 est diff�rente de la SLA sporadique et permet peut-�tre de mieux comprendre pourquoi les traitements efficaces chez les souris SOD1-SLA ne sont pas efficaces dans la SLA sporadique humaine. Ce travail est une pierre de plus � l��difice de ceux qui pensent que les mod�les murins SOD1-SLA sont de mauvais mod�les de SLA sporadique.
2-2) G�ne TARDBP : Cr�ation d�un mod�le animal TDP-43
L��tude de la prot�ine TDP-43 est depuis ces deux derni�res ann�es l�une des principales th�matiques de recherche et d��tude dans la SLA et aussi dans la d�mence fronto-temporale (DFT). En effet, ces deux affections totalement diff�rentes sur le plan clinique se caract�risent par l�existence d�une accumulation dans les cellules d�une m�me prot�ine appel�e TDP-43. La prot�ine TDP-43 est cod�e par le g�ne TARDBP. L�implication de TDP-43 dans la physiopathologie de la SLA est sugg�r�e par la pr�sence de cette prot�ine dans les neurones des patients SLA et sur l�existence de cas de SLA associ�s � des mutations du g�ne TARDBP.
Afin de mieux comprendre le r�le de cette prot�ine dans la d�g�n�rescence des neurones moteurs, l��quipe de R Baloh (St Louis, USA) a mis au point un mod�le de souris exprimant un g�ne TARDBP humain mut�. Les principaux r�sultats de cette �tude sont les suivants. D�abord, une maladie des neurones moteurs survient chez cette souris. En effet, cette souris TDP-43 qui a une �volution normale jusqu�� l��ge de 3-4 mois d�veloppe ensuite des troubles de la marche. A 4,5 mois elle pr�sente une perte de poids importante. L�atteinte motrice va �voluer jusqu�� emp�cher � la souris tout d�placement autrement qu�en rampant. Enfin, on retrouve dans les tissus des souris des fragments de la prot�ine TDP-43. On ne sait pas encore le r�le de la prot�ine TDP43 mut�e � savoir si elle est inactive (activit� pathog�ne indirecte) ou si elle a une fonction nouvelle mais d�l�t�re (activit� pathog�ne directe).
2-3) G�ne FUS/TLS et SLA
L�autre g�ne majeur �tudi� en 2009 �tait le g�ne FUS/TLS (FUsed in Sarcoma /Translated in LipoSarcoma). Ce g�ne code une prot�ine dont les fonctions sont similaires � celles de TDP-43. En effet, la prot�ine FUS se trouve dans le noyau des motoneurones o� elle contribue entre autres � la restauration de l�ADN. Plusieurs �quipes se sont int�ress�es en 2009 � la fr�quence de la mutation FUS/TLS dans la SLA familiale et sporadique. Les points d�accord entre ces diff�rents travaux concernent la fr�quence des mutations FUS qui sont plus souvent retrouv�es dans les formes familiales et repr�sentent moins de 1% des formes sporadiques. Les patients atteints de SLA avec mutation FUS/TLS auraient en commun un d�but pr�coce, une atteinte sym�trique et proximale des ceintures d�s les stades pr�coces de la maladie et un d�but fr�quent par un syndrome de la t�te tombante.
3) Epid�miologie et environnement
3-1) Incidence de la SLA
De r�centes �tudes prospectives europ�ennes et am�ricaines ont rapport� des taux d�incidence similaires, compris entre 1,5 et 2,5 cas/100.000 habitants/an (nombre de nouveaux cas de SLA pour 100 000 habitants et par an). A contrario, trois �tudes sugg�rent une augmentation du taux d�incidence sur les 10 � 20 derni�res ann�es allant de 1,92/100 000 (�tude italienne) � 2, 98 / 100 000 (�tude su�doise) et � 3,3/ 100 000 (�tude n�o-z�landaise). Cette augmentation soul�ve � nouveau la question de facteurs environnementaux et/ou g�n�tiques comme facteurs de susceptibilit� � d�velopper la maladie.
3-2) Facteurs de risque
La recherche de facteurs de risque non g�n�tiques a fait l�objet de nombreuses �tudes dans les derni�res d�cennies mais le lien entre la SLA et des facteurs de risque comme l�activit� physique, l�exposition aux pesticides ou au plomb, ou encore les traumatismes n�appara�t pas significatif ou reste � ce jour seulement possible.
3-3) Tabagisme
La recherche syst�matique d�une association entre tabagisme et SLA est plus nouvelle. Une �tude r�cente a b�n�fici� des donn�es de la cohorte tr�s large de l�European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition portant sur 517.890 sujets avec un suivi m�dian de 10 ans. Cent dix-huit cas de d�c�s par SLA ont �t� identifi�s, et parmi eux les fumeurs �taient deux fois plus fr�quents que les non-fumeurs. Ce risque tendait � augmenter avec la quantit� de tabac consomm�, et diminuait avec le nombre d�ann�es de sevrage. Ces r�sultats apportent des arguments suppl�mentaires en faveur d�un risque de SLA plus �lev� chez les fumeurs. Un des m�canismes avanc�s est li� au formald�hyde qui est un des composants majeurs de la fum�e de cigarette et dont l�effet neurotoxique est pr�sum�. Le formald�hyde est un gaz incolore fortement irritant, utilis� dans de nombreux secteurs industriels, et consid�r� en France comme canc�rig�ne depuis 2004. Or, une �tude prospective sur une cohorte de sujets participant � la Cancer Prevention Study-II vient de mettre en �vidence une augmentation du risque relatif de SLA chez les personnes expos�es au formald�hyde.
3-4) Footballeurs professionnels : un risque non li� � l�activit� physique ?
Une publication ant�rieure avait montr� une augmentation significative du risque de d�velopper une SLA chez les footballeurs professionnels italiens. Les auteurs ont poursuivi leur �tude en suivant cette population (n=7325) et en la comparant � deux autres groupes d�athl�tes professionnels (1973 basketteurs et 1701 cyclistes). Les r�sultats confirment le risque plus �lev� de SLA chez les footballeurs, avec un risque sup�rieur pour les carri�res de plus de 5 ans, et un �ge moyen de d�but jeune (41,6 ans). L�absence de cas de SLA parmi les basketteurs et les cyclistes sugg�re que la SLA n�est pas directement li�e � l�intensit� de l�activit� physique.
3-5) Champs �lectriques et magn�tiques
Une revue des �tudes men�es depuis 20 ans sur les expositions professionnelles � des champs �lectriques et magn�tiques vient d��tre effectu�e par un groupe de travail am�ricain. Cette revue tr�s compl�te fait clairement ressortir les r�sultats contradictoires des diff�rentes �tudes et ne permet pas de conclure quant � l�effet des champs �lectriques et magn�tques.
4) Electrophysiologie
La stimulation magn�tique transcr�nienne r�p�titive (rTMS) (technique consistant � appliquer une impulsion magn�tique sur l'enc�phale � travers le cr�ne de fa�on indolore) pourrait avoir un effet modulateur sur les circuits glutamatergiques (le glutamate est un neurotransmetteur dont le r�le d�l�t�re est d�montr� dans la SLA). Compte tenu du r�le potentiellement d�l�t�re du glutamate dans la SLA, une �quipe italienne a r�alis� une �tude en �valuant l�efficacit� d�une rTMS appliqu�e cinq jours par mois pendant un an sur le d�clin de l��chelle ALSFRS-R. L��tude, men�e sur trente patients, n�a pas montr� d�efficacit� de la rTMS.
5) Marqueurs biologiques
La SLA est associ�e � des inclusions (accumulation de prot�ines) dans les motoneurones positives pour la prot�ine TDP-43 et certaines formes familiales rares sont associ�es � des mutations de ce g�ne. Deux �quipes ont r�cemment trouv� une augmentation des taux de prot�ine TDP-43 dans le liquide c�r�bro-spinal (LCS) par rapport � des sujets sains. Toutefois, le chevauchement des valeurs entre les deux populations ne permet pas d�envisager une utilisation de ce marqueur � vis�e diagnostique.
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La recherche sur la SLA
Synth�se du compte-rendu du groupe bibliographique de la coordination des centres SLA
Dr Laurence CARLUER, Centre SLA de Caen (H�pital C�te de Nacre)
Groupe bibliographique :
Pierre-Fran�ois PRADAT (Groupe Hospitalier Piti�-Salp�tri�re, Centre SLA de Paris), Sharam ATTARIAN (H�pital de la Timone, Marseille), Jean-Philippe CAMDESSANCHE (H�pital Nord, Saint-Etienne), Pascal CINTAS (CHU de Rangueil, Toulouse), Philippe CORCIA (H�pital Bretonneau,Tours), Andoni ECHANIZ-LAGUNA (H�pital Civil, Strasbourg), Jesus GONZALEZ (Groupe Hospitalier Piti�-Salp�tri�re, Paris), Nathalie GUY (H�pital Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand), Guillaume NICOLAS (H�pital H�tel Dieu, Angers), Thierry PEREZ (H�pital Roger Salengro, Lille), Marie-H�l�ne SORIANI (H�pital L�Archet, Nice), Nadia VANDENBERGHE (H�pital Pierre Wertheimer, Lyon), Annie VERSCHUEREN (H�pital de la Timone, Marseille) au nom de la Coordination nationale des Centres de prise en charge des patients atteints de SLA.
1) Introduction et m�thodologie
La coordination nationale des centres de r�f�rence et de comp�tence pour la prise en charge des patients atteints de Scl�rose Lat�rale Amyotrophique (SLA) a mis en place un groupe bibliographique qui r�unit des experts, neurologues et pneumologues, provenant des diff�rents centres fran�ais. Sa mission est de diffuser aupr�s de la communaut� neurologique et scientifique un compte rendu des avanc�es dans le domaine de la recherche aussi bien fondamentale que clinique. Pour la pr�sente revue, la recherche documentaire a utilis� la base de donn�es bibliographique Medline sur internet.
Le texte ci-dessous est la synth�se r�sum�e du compte rendu fait par le groupe bibliographique, lequel est paru dans la Revue Neurologique.
2) G�n�tique
2-1) G�ne SOD1 : un mauvais mod�le animal de SLA sporadique?
Des mutations du g�ne codant pour l�enzyme de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) sont responsables dans l�esp�ce humaine de la forme familiale la plus fr�quente de SLA (environ 20% des cas familiaux). Ces mutations provoquent la formation d�agr�gats (accumulation de prot�ines) intracellulaires anormaux de prot�ine SOD1 et la mort progressive des motoneurones. Les souris transg�niques SOD1-SLA sont �tudi�es depuis plus de 15 ans, mais force est de constater que la plupart des traitements efficaces sur ces mod�les murins ne sont pas efficaces sur la SLA sporadique (non familiale) humaine qui repr�sente plus de 80% des cas. La question de savoir si ces souris SOD1-SLA sont un bon mod�le de SLA sporadique notamment pour tester des nouveaux m�dicaments est donc r�currente dans la litt�rature depuis de nombreuses ann�es. Dans ce contexte, une �quipe canadienne a recherch� des agr�gats anormaux de SOD1 dans la moelle �pini�re de patients ayant une SLA sporadique ainsi que de patients ayant une SOD1-SLA. Sans surprise, des agr�gats anormaux ont �t� d�tect�s chez les patients SOD1-SLA, mais pas chez les patients avec une SLA sporadique. Ce r�sultat sugg�re donc bien que la SLA SOD1 est diff�rente de la SLA sporadique et permet peut-�tre de mieux comprendre pourquoi les traitements efficaces chez les souris SOD1-SLA ne sont pas efficaces dans la SLA sporadique humaine. Ce travail est une pierre de plus � l��difice de ceux qui pensent que les mod�les murins SOD1-SLA sont de mauvais mod�les de SLA sporadique.
2-2) G�ne TARDBP : Cr�ation d�un mod�le animal TDP-43
L��tude de la prot�ine TDP-43 est depuis ces deux derni�res ann�es l�une des principales th�matiques de recherche et d��tude dans la SLA et aussi dans la d�mence fronto-temporale (DFT). En effet, ces deux affections totalement diff�rentes sur le plan clinique se caract�risent par l�existence d�une accumulation dans les cellules d�une m�me prot�ine appel�e TDP-43. La prot�ine TDP-43 est cod�e par le g�ne TARDBP. L�implication de TDP-43 dans la physiopathologie de la SLA est sugg�r�e par la pr�sence de cette prot�ine dans les neurones des patients SLA et sur l�existence de cas de SLA associ�s � des mutations du g�ne TARDBP.
Afin de mieux comprendre le r�le de cette prot�ine dans la d�g�n�rescence des neurones moteurs, l��quipe de R Baloh (St Louis, USA) a mis au point un mod�le de souris exprimant un g�ne TARDBP humain mut�. Les principaux r�sultats de cette �tude sont les suivants. D�abord, une maladie des neurones moteurs survient chez cette souris. En effet, cette souris TDP-43 qui a une �volution normale jusqu�� l��ge de 3-4 mois d�veloppe ensuite des troubles de la marche. A 4,5 mois elle pr�sente une perte de poids importante. L�atteinte motrice va �voluer jusqu�� emp�cher � la souris tout d�placement autrement qu�en rampant. Enfin, on retrouve dans les tissus des souris des fragments de la prot�ine TDP-43. On ne sait pas encore le r�le de la prot�ine TDP43 mut�e � savoir si elle est inactive (activit� pathog�ne indirecte) ou si elle a une fonction nouvelle mais d�l�t�re (activit� pathog�ne directe).
2-3) G�ne FUS/TLS et SLA
L�autre g�ne majeur �tudi� en 2009 �tait le g�ne FUS/TLS (FUsed in Sarcoma /Translated in LipoSarcoma). Ce g�ne code une prot�ine dont les fonctions sont similaires � celles de TDP-43. En effet, la prot�ine FUS se trouve dans le noyau des motoneurones o� elle contribue entre autres � la restauration de l�ADN. Plusieurs �quipes se sont int�ress�es en 2009 � la fr�quence de la mutation FUS/TLS dans la SLA familiale et sporadique. Les points d�accord entre ces diff�rents travaux concernent la fr�quence des mutations FUS qui sont plus souvent retrouv�es dans les formes familiales et repr�sentent moins de 1% des formes sporadiques. Les patients atteints de SLA avec mutation FUS/TLS auraient en commun un d�but pr�coce, une atteinte sym�trique et proximale des ceintures d�s les stades pr�coces de la maladie et un d�but fr�quent par un syndrome de la t�te tombante.
3) Epid�miologie et environnement
3-1) Incidence de la SLA
De r�centes �tudes prospectives europ�ennes et am�ricaines ont rapport� des taux d�incidence similaires, compris entre 1,5 et 2,5 cas/100.000 habitants/an (nombre de nouveaux cas de SLA pour 100 000 habitants et par an). A contrario, trois �tudes sugg�rent une augmentation du taux d�incidence sur les 10 � 20 derni�res ann�es allant de 1,92/100 000 (�tude italienne) � 2, 98 / 100 000 (�tude su�doise) et � 3,3/ 100 000 (�tude n�o-z�landaise). Cette augmentation soul�ve � nouveau la question de facteurs environnementaux et/ou g�n�tiques comme facteurs de susceptibilit� � d�velopper la maladie.
3-2) Facteurs de risque
La recherche de facteurs de risque non g�n�tiques a fait l�objet de nombreuses �tudes dans les derni�res d�cennies mais le lien entre la SLA et des facteurs de risque comme l�activit� physique, l�exposition aux pesticides ou au plomb, ou encore les traumatismes n�appara�t pas significatif ou reste � ce jour seulement possible.
3-3) Tabagisme
La recherche syst�matique d�une association entre tabagisme et SLA est plus nouvelle. Une �tude r�cente a b�n�fici� des donn�es de la cohorte tr�s large de l�European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition portant sur 517.890 sujets avec un suivi m�dian de 10 ans. Cent dix-huit cas de d�c�s par SLA ont �t� identifi�s, et parmi eux les fumeurs �taient deux fois plus fr�quents que les non-fumeurs. Ce risque tendait � augmenter avec la quantit� de tabac consomm�, et diminuait avec le nombre d�ann�es de sevrage. Ces r�sultats apportent des arguments suppl�mentaires en faveur d�un risque de SLA plus �lev� chez les fumeurs. Un des m�canismes avanc�s est li� au formald�hyde qui est un des composants majeurs de la fum�e de cigarette et dont l�effet neurotoxique est pr�sum�. Le formald�hyde est un gaz incolore fortement irritant, utilis� dans de nombreux secteurs industriels, et consid�r� en France comme canc�rig�ne depuis 2004. Or, une �tude prospective sur une cohorte de sujets participant � la Cancer Prevention Study-II vient de mettre en �vidence une augmentation du risque relatif de SLA chez les personnes expos�es au formald�hyde.
3-4) Footballeurs professionnels : un risque non li� � l�activit� physique ?
Une publication ant�rieure avait montr� une augmentation significative du risque de d�velopper une SLA chez les footballeurs professionnels italiens. Les auteurs ont poursuivi leur �tude en suivant cette population (n=7325) et en la comparant � deux autres groupes d�athl�tes professionnels (1973 basketteurs et 1701 cyclistes). Les r�sultats confirment le risque plus �lev� de SLA chez les footballeurs, avec un risque sup�rieur pour les carri�res de plus de 5 ans, et un �ge moyen de d�but jeune (41,6 ans). L�absence de cas de SLA parmi les basketteurs et les cyclistes sugg�re que la SLA n�est pas directement li�e � l�intensit� de l�activit� physique.
3-5) Champs �lectriques et magn�tiques
Une revue des �tudes men�es depuis 20 ans sur les expositions professionnelles � des champs �lectriques et magn�tiques vient d��tre effectu�e par un groupe de travail am�ricain. Cette revue tr�s compl�te fait clairement ressortir les r�sultats contradictoires des diff�rentes �tudes et ne permet pas de conclure quant � l�effet des champs �lectriques et magn�tques.
4) Electrophysiologie
La stimulation magn�tique transcr�nienne r�p�titive (rTMS) (technique consistant � appliquer une impulsion magn�tique sur l'enc�phale � travers le cr�ne de fa�on indolore) pourrait avoir un effet modulateur sur les circuits glutamatergiques (le glutamate est un neurotransmetteur dont le r�le d�l�t�re est d�montr� dans la SLA). Compte tenu du r�le potentiellement d�l�t�re du glutamate dans la SLA, une �quipe italienne a r�alis� une �tude en �valuant l�efficacit� d�une rTMS appliqu�e cinq jours par mois pendant un an sur le d�clin de l��chelle ALSFRS-R. L��tude, men�e sur trente patients, n�a pas montr� d�efficacit� de la rTMS.
5) Marqueurs biologiques
La SLA est associ�e � des inclusions (accumulation de prot�ines) dans les motoneurones positives pour la prot�ine TDP-43 et certaines formes familiales rares sont associ�es � des mutations de ce g�ne. Deux �quipes ont r�cemment trouv� une augmentation des taux de prot�ine TDP-43 dans le liquide c�r�bro-spinal (LCS) par rapport � des sujets sains. Toutefois, le chevauchement des valeurs entre les deux populations ne permet pas d�envisager une utilisation de ce marqueur � vis�e diagnostique.
| Une �tude r�alis�e � la Piti�-Salp�tri�re s�est pench�e sur le
m�tabolisme glucidique chez des patients souffrant de SLA. Alors que
la glyc�mie (taux de sucre dans le sang) � jeun des patients �tait
comparable � celle des sujets sains, elle �tait en moyenne plus �lev�e
apr�s une charge orale en glucose chez les patients SLA. La pr�sence de
troubles du m�tabolisme glucidique n��tait pas associ�e � la s�v�rit�
de la maladie et notamment � la force musculaire ou au degr�
d�atrophie.
|
Cette �tude apporte des arguments suppl�mentaires en faveur
de l�existence d�anomalies m�taboliques dans la SLA. Elle n�appara�t
pas comme une cons�quence de l�atrophie musculaire susceptible de
diminuer le transfert du glucose du sang vers le muscle. Une hypoth�se
est qu�elle soit li�e � une lipolyse (dissolution des graisses).
6) Evaluation respiratoire
L��valuation clinique de la dyspn�e (essoufflement) est probablement plus pertinente que la mesure de la Capacit� Vitale (la Capacit� Vitale correspond au volume d�air que les poumons peuvent mobilis�s) pour la surveillance respiratoire des patients. Une �tude provenant du centre SLA de Lille s�est int�ress�e � la pertinence d�une �chelle clinique (score de dyspn�e de Borg), en position assise et en position allong�e, chez 72 patients SLA. Cette �tude montre que l��valuation de la dyspn�e par une �chelle clinique simple d�utilisation, permet d�appr�cier, d�s la premi�re consultation ou dans le suivi clinique, l��tat de la fonction musculaire respiratoire et de pr�ciser le d�lai pour la r�alisation des �preuves fonctionnelles respiratoires.
7) Troubles nutritionnels
7-1) Nutrition et physiopathologie
Deux �tudes rapportent une augmentation des besoins �nerg�tiques de repos (hyperm�tabolisme) chez les patients atteints d�une SLA. Un travail publi� par une �quipe de Limoges constatait un hyperm�tabolisme chez 100% (11/11) des patients pr�sentant une forme familiale (cas non li�s � une mutation de SOD1) et 52% des patients pr�sentant une forme sporadique (17/33), et cela parfois m�me depuis le d�but de la maladie. Une autre �tude montrait que l�hyperm�tabolisme, objectiv� dans les m�mes proportions, semblait ind�pendant de l��volution de l�affection. L�hyperm�tabolisme chez les patients atteints d�une SLA dans un contexte familial est peut �tre li� � la perturbation d�une voie m�tabolique commune, aboutissant � un d�s�quilibre �nerg�tique. Il reste � d�montrer s�il s�agit d�un m�canisme responsable de la maladie ou d�un m�canisme compensatoire visant � limiter notamment la production de radicaux libres dans la cellule.
7-2) Nutrition orale
Une revue g�n�rale sur la prise en charge nutritionnelle rappelle que la compl�mentation nutritionnelle (vitamines, oligo�l�ments, L-carnitine, acide alpha lipoique, coenzyme Q10, m�latonine, ch�lateurs du cuivre) n�a pas d�montr�e d�efficacit� en tant que traitement. Elle reste importante � prendre en consid�ration car d�nutrition et exercice physique intense, sont d�l�t�res sur l��volution de la maladie. On ne peut �tablir de r�gles quant aux contenus des apports oraux, mais l�objectif de la compl�mentation est d��viter une d�nutrition prot�ino-calorique. En effet, la d�nutrition qui est un facteur de mauvais pronostic, est d�autant plus importante � consid�rer qu�il existe un hyperm�tabolisme comme �voqu� plus haut dans la SLA. La recherche pr�coce d�un hyperm�tabolisme, par la mesure de la d�pense �nerg�tique de repos, devient ainsi un �l�ment pertinent de la prise en charge, dans un objectif de pr�vention.
8) Essais th�rapeutiques de neuroprotection
8.1) Essais pharmacologiques
8-1-1) Lithium
L�un des �v�nements les plus marquants de l�ann�e 2008 dans le domaine de la SLA avait �t� la publication par une �quipe italienne dans la revue PNAS d�un article en faveur d�un effet spectaculaire du lithium chez les souris SOD1-SLA mais aussi chez des patients souffrant de SLA. Cet article a suscit� beaucoup d�interrogations et de controverses. Les r�sultats rapport�s chez les patients SLA n�apportaient pas d�arguments suffisants pour conclure � l�efficacit� r�elle du lithium chez l�homme. Depuis cette publication, plusieurs essais contr�l�s ont �t� entrepris en Europe et aux Etats-Unis mais leurs r�sultats n�ont pas encore �t� publi�s au moment de la r�daction de cette revue. Il est toutefois important de signaler que deux �tudes pr�-cliniques ind�pendantes n�ont pas confirm� l�efficacit� du lithium dans le mod�le animal (souris SOD1-SLA).
8-1-2) Autres mol�cules
Un essai a �valu� l�effet de l�administration syst�mique d�un facteur de croissance (un facteur de croissance est une substance organique n�cessaire � la croissance d'un micro-organisme et qui ne peut �tre synth�tis�e par celui-ci), l�IGF-1, chez des patients souffrant de SLA. Le traitement a �t� bien tol�r�. Aucun effet positif n�a �t� observ� ni sur la motricit� ni sur la survie.
Un facteur de croissance granulocytaire recombinant (G-CSF)a �t� �tudi� chez 39 patients SLA. Apr�s un suivi d�un an, aucun effet significatif n�a �t� observ�.
Une autre �tude a �valu� l�effet du valproate de sodium dans la SLA. Un essai a �t� r�alis� dans deux centres en Hollande. Cet essai, qui a inclus 163 patients souffrant de SLA, n�a pas montr� d�effet significatif sur la survie qui �tait le crit�re d�efficacit� primaire.
Par ailleurs, un essai avec l�ac�tate de glatiram�re (40 mg/jour) avait �t� conduit chez 366 patients. La tol�rance �tait bonne, mais aucun effet positif n�a �t� observ�.
Une �tude a concern� le coenzyme Q10 dont l�effet anti-oxydant est important. Un allongement de la survie avait �t� rapport� dans un mod�le murin de SLA. Aucun effet significatif du traitement n�a �t� observ� dans cet essai r�alis� aux Etats-Unis.
8.2) Essais en th�rapie cellulaire
Trois publications r�centes concernaient des approches de th�rapie cellulaires (la th�rapie cellulaire vise � soigner des cellules ou � soigner un organisme par l'apport de cellules modifi�es ou au statut particulier). Une �quipe italienne, qui avait d�j� publi� des travaux utilisant cette approche, rapporte des r�sultats obtenus chez 10 patients SLA. Des cellules souches m�senchymateuses isol�es � partir de la moelle osseuse ont �t� inject�es dans la moelle �pini�re � un niveau thoracique haut. Les auteurs n�ont pas observ� d�effets secondaires cliniques graves ni d�anomalies � l�imagerie, et notamment pas de d�veloppement tumoral. Deux autres travaux bas�s sur l�injection de cellules souches d�origine sanguine (cellules pouvant se renouveler ind�finiment et pouvant donner des cellules � plus sp�cialis�es �) ont �t� publi�s par des �quipes qui n�ont pas d�expertise connue dans le domaine de la SLA. Dans une des deux �tudes, les cellules �taient inject�es directement dans la partie ant�rieure de la moelle �pini�re cervicale chez 13 patients. Les auteurs font �tat apr�s un suivi d�un an d�une am�lioration clinique chez 9 patients et d�une stabilisation dans un cas. La tol�rance du traitement �tait jug�e bonne. Dans une autre �tude, les cellules �taient inject�es dans la partie ant�rieure du cerveau. La tol�rance �tait jug�e bonne. Sur la base d�une comparaison avec dix patients non trait�s, les auteurs faisaient �tat d�un allongement significatif de la survie. Il est important de souligner qu�en l�absence d��tude contr�l�e (comparaison avec un placebo), ces deux �tudes ne permettent absolument pas de conclure positivement sur l�effet th�rapeutique de ce type de th�rapie cellulaire.
9) Traitements symptomatiques
Les probl�mes de bavage sont particuli�rement fr�quents et de traitement difficile. La place des injections de toxine botulique dans les glandes salivaires reste discut�e en raison d��tudes avec un faible nombre de patients, de l�utilisation de techniques et de doses variables et de difficult�s d��valuation des b�n�fices. Une nouvelle �tude a �valu� l�int�r�t de l�injection de toxine botulique dans les parotides et les glandes sous-maxillaires par guidage �lectromyographique. Cette �tude a impliqu� 20 patients. A 4 semaines, 60% des patients trait�s faisaient �tat d�une impression d�am�lioration importante contre 11% dans le groupe placebo. Cependant, malgr� la persistance d�une tendance en faveur du traitement, cet effet n��tait plus significatif � 8 semaines. Par ailleurs, cette �tude met de nouveau en �vidence les difficult�s d��valuation du b�n�fice th�rapeutique. Ainsi, par exemple, � 12 semaines, � la fin de l��tude, les patients percevaient une am�lioration significative de leur probl�me salivaire et de l��paisseur de cette salive alors que les cliniciens et les aidants ne notaient aucune modification.
10) Conclusion
Cette revue de la litt�rature r�cente montre que la recherche dans la SLA est extr�mement active. Les avanc�es en g�n�tique sont extr�mement importantes. Si le bilan des essais th�rapeutiques r�cents reste d�cevant, des progr�s devraient permettre la mise au point de nouveaux mod�les animaux, l�identification de nouveaux marqueurs de la maladie et l��mergence de nouvelles pistes de traitements neuroprotecteurs. Les travaux de recherche clinique soulignent �galement les progr�s r�alis�s dans la prise en charge des patients, notamment en ce qui concerne les aspects nutritionnels et respiratoires.
6) Evaluation respiratoire
L��valuation clinique de la dyspn�e (essoufflement) est probablement plus pertinente que la mesure de la Capacit� Vitale (la Capacit� Vitale correspond au volume d�air que les poumons peuvent mobilis�s) pour la surveillance respiratoire des patients. Une �tude provenant du centre SLA de Lille s�est int�ress�e � la pertinence d�une �chelle clinique (score de dyspn�e de Borg), en position assise et en position allong�e, chez 72 patients SLA. Cette �tude montre que l��valuation de la dyspn�e par une �chelle clinique simple d�utilisation, permet d�appr�cier, d�s la premi�re consultation ou dans le suivi clinique, l��tat de la fonction musculaire respiratoire et de pr�ciser le d�lai pour la r�alisation des �preuves fonctionnelles respiratoires.
7) Troubles nutritionnels
7-1) Nutrition et physiopathologie
Deux �tudes rapportent une augmentation des besoins �nerg�tiques de repos (hyperm�tabolisme) chez les patients atteints d�une SLA. Un travail publi� par une �quipe de Limoges constatait un hyperm�tabolisme chez 100% (11/11) des patients pr�sentant une forme familiale (cas non li�s � une mutation de SOD1) et 52% des patients pr�sentant une forme sporadique (17/33), et cela parfois m�me depuis le d�but de la maladie. Une autre �tude montrait que l�hyperm�tabolisme, objectiv� dans les m�mes proportions, semblait ind�pendant de l��volution de l�affection. L�hyperm�tabolisme chez les patients atteints d�une SLA dans un contexte familial est peut �tre li� � la perturbation d�une voie m�tabolique commune, aboutissant � un d�s�quilibre �nerg�tique. Il reste � d�montrer s�il s�agit d�un m�canisme responsable de la maladie ou d�un m�canisme compensatoire visant � limiter notamment la production de radicaux libres dans la cellule.
7-2) Nutrition orale
Une revue g�n�rale sur la prise en charge nutritionnelle rappelle que la compl�mentation nutritionnelle (vitamines, oligo�l�ments, L-carnitine, acide alpha lipoique, coenzyme Q10, m�latonine, ch�lateurs du cuivre) n�a pas d�montr�e d�efficacit� en tant que traitement. Elle reste importante � prendre en consid�ration car d�nutrition et exercice physique intense, sont d�l�t�res sur l��volution de la maladie. On ne peut �tablir de r�gles quant aux contenus des apports oraux, mais l�objectif de la compl�mentation est d��viter une d�nutrition prot�ino-calorique. En effet, la d�nutrition qui est un facteur de mauvais pronostic, est d�autant plus importante � consid�rer qu�il existe un hyperm�tabolisme comme �voqu� plus haut dans la SLA. La recherche pr�coce d�un hyperm�tabolisme, par la mesure de la d�pense �nerg�tique de repos, devient ainsi un �l�ment pertinent de la prise en charge, dans un objectif de pr�vention.
8) Essais th�rapeutiques de neuroprotection
8.1) Essais pharmacologiques
8-1-1) Lithium
L�un des �v�nements les plus marquants de l�ann�e 2008 dans le domaine de la SLA avait �t� la publication par une �quipe italienne dans la revue PNAS d�un article en faveur d�un effet spectaculaire du lithium chez les souris SOD1-SLA mais aussi chez des patients souffrant de SLA. Cet article a suscit� beaucoup d�interrogations et de controverses. Les r�sultats rapport�s chez les patients SLA n�apportaient pas d�arguments suffisants pour conclure � l�efficacit� r�elle du lithium chez l�homme. Depuis cette publication, plusieurs essais contr�l�s ont �t� entrepris en Europe et aux Etats-Unis mais leurs r�sultats n�ont pas encore �t� publi�s au moment de la r�daction de cette revue. Il est toutefois important de signaler que deux �tudes pr�-cliniques ind�pendantes n�ont pas confirm� l�efficacit� du lithium dans le mod�le animal (souris SOD1-SLA).
8-1-2) Autres mol�cules
Un essai a �valu� l�effet de l�administration syst�mique d�un facteur de croissance (un facteur de croissance est une substance organique n�cessaire � la croissance d'un micro-organisme et qui ne peut �tre synth�tis�e par celui-ci), l�IGF-1, chez des patients souffrant de SLA. Le traitement a �t� bien tol�r�. Aucun effet positif n�a �t� observ� ni sur la motricit� ni sur la survie.
Un facteur de croissance granulocytaire recombinant (G-CSF)a �t� �tudi� chez 39 patients SLA. Apr�s un suivi d�un an, aucun effet significatif n�a �t� observ�.
Une autre �tude a �valu� l�effet du valproate de sodium dans la SLA. Un essai a �t� r�alis� dans deux centres en Hollande. Cet essai, qui a inclus 163 patients souffrant de SLA, n�a pas montr� d�effet significatif sur la survie qui �tait le crit�re d�efficacit� primaire.
Par ailleurs, un essai avec l�ac�tate de glatiram�re (40 mg/jour) avait �t� conduit chez 366 patients. La tol�rance �tait bonne, mais aucun effet positif n�a �t� observ�.
Une �tude a concern� le coenzyme Q10 dont l�effet anti-oxydant est important. Un allongement de la survie avait �t� rapport� dans un mod�le murin de SLA. Aucun effet significatif du traitement n�a �t� observ� dans cet essai r�alis� aux Etats-Unis.
8.2) Essais en th�rapie cellulaire
Trois publications r�centes concernaient des approches de th�rapie cellulaires (la th�rapie cellulaire vise � soigner des cellules ou � soigner un organisme par l'apport de cellules modifi�es ou au statut particulier). Une �quipe italienne, qui avait d�j� publi� des travaux utilisant cette approche, rapporte des r�sultats obtenus chez 10 patients SLA. Des cellules souches m�senchymateuses isol�es � partir de la moelle osseuse ont �t� inject�es dans la moelle �pini�re � un niveau thoracique haut. Les auteurs n�ont pas observ� d�effets secondaires cliniques graves ni d�anomalies � l�imagerie, et notamment pas de d�veloppement tumoral. Deux autres travaux bas�s sur l�injection de cellules souches d�origine sanguine (cellules pouvant se renouveler ind�finiment et pouvant donner des cellules � plus sp�cialis�es �) ont �t� publi�s par des �quipes qui n�ont pas d�expertise connue dans le domaine de la SLA. Dans une des deux �tudes, les cellules �taient inject�es directement dans la partie ant�rieure de la moelle �pini�re cervicale chez 13 patients. Les auteurs font �tat apr�s un suivi d�un an d�une am�lioration clinique chez 9 patients et d�une stabilisation dans un cas. La tol�rance du traitement �tait jug�e bonne. Dans une autre �tude, les cellules �taient inject�es dans la partie ant�rieure du cerveau. La tol�rance �tait jug�e bonne. Sur la base d�une comparaison avec dix patients non trait�s, les auteurs faisaient �tat d�un allongement significatif de la survie. Il est important de souligner qu�en l�absence d��tude contr�l�e (comparaison avec un placebo), ces deux �tudes ne permettent absolument pas de conclure positivement sur l�effet th�rapeutique de ce type de th�rapie cellulaire.
9) Traitements symptomatiques
Les probl�mes de bavage sont particuli�rement fr�quents et de traitement difficile. La place des injections de toxine botulique dans les glandes salivaires reste discut�e en raison d��tudes avec un faible nombre de patients, de l�utilisation de techniques et de doses variables et de difficult�s d��valuation des b�n�fices. Une nouvelle �tude a �valu� l�int�r�t de l�injection de toxine botulique dans les parotides et les glandes sous-maxillaires par guidage �lectromyographique. Cette �tude a impliqu� 20 patients. A 4 semaines, 60% des patients trait�s faisaient �tat d�une impression d�am�lioration importante contre 11% dans le groupe placebo. Cependant, malgr� la persistance d�une tendance en faveur du traitement, cet effet n��tait plus significatif � 8 semaines. Par ailleurs, cette �tude met de nouveau en �vidence les difficult�s d��valuation du b�n�fice th�rapeutique. Ainsi, par exemple, � 12 semaines, � la fin de l��tude, les patients percevaient une am�lioration significative de leur probl�me salivaire et de l��paisseur de cette salive alors que les cliniciens et les aidants ne notaient aucune modification.
10) Conclusion
Cette revue de la litt�rature r�cente montre que la recherche dans la SLA est extr�mement active. Les avanc�es en g�n�tique sont extr�mement importantes. Si le bilan des essais th�rapeutiques r�cents reste d�cevant, des progr�s devraient permettre la mise au point de nouveaux mod�les animaux, l�identification de nouveaux marqueurs de la maladie et l��mergence de nouvelles pistes de traitements neuroprotecteurs. Les travaux de recherche clinique soulignent �galement les progr�s r�alis�s dans la prise en charge des patients, notamment en ce qui concerne les aspects nutritionnels et respiratoires.
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